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SSTR2標(biāo)記物在實(shí)體瘤診療中的應(yīng)用
瀏覽次數(shù)：6664 發(fā)布時(shí)間：2021-11-01
生長抑素作為一種由體內(nèi)多種組織產(chǎn)生分泌并且廣泛存在的激素，其主要作用是抑制垂體生長激素和胃泌素的分泌。天然生長抑素半衰期較短（約2~3分鐘），限制了其在臨床上的應(yīng)用，人工合成的生長抑素類似物（SSTA）選擇性強(qiáng)、半衰期長，主要有奧曲肽、蘭瑞肽等。生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）[1]作為G 蛋白偶連信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的受體，可阻止原癌基因的激活，抑制細(xì)胞的增殖，也可以通過MAPK 途徑使酪氨酸激酶失活，從而阻止細(xì)胞的增殖[2]。
SSTRs有5種不同的亞型（SSTR1~5），在正常組織和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中廣泛表達(dá)，并具有亞型選擇性和組織特異性。例如，在功能性垂體腺瘤組織中，生長激素分泌腺瘤主要表達(dá)SSTR2和SSTR5，在非功能性垂體腫瘤和胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胃泌素瘤、胰高血糖素瘤和胰 島素瘤）中，5種生長抑素受體都有表達(dá)，特別是SSTR2 和SSTR5表達(dá)很普遍[5]。近年來，發(fā)現(xiàn)SSTRs在多種常見的癌癥中表達(dá)，包括肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌等實(shí)體瘤中[6]。根據(jù)對序列同源性以及配體結(jié)合能力的分析，5種亞型的受體可分為兩類：一類是SSTR2、SSTR3以及SSTR5，另一類是SSTR1和SSTR4。前者對于合成的生長抑素類似物（SSTA）的親和力明顯高于后者。因此，目前臨床檢測優(yōu)先檢測SSTR2和SSTR5。
一、腫瘤組織SSTR免疫組化檢測意義
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）近年來全球范圍內(nèi)發(fā)病逐年增加，目前發(fā)病率約為4~5/10萬，除原發(fā)于胸腺和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤外，其余幾乎均來源于消化系統(tǒng)，包括食管、胃腸道和胰腺等。對于轉(zhuǎn)移性分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，目前可選擇的藥物治療主要包括生長抑素類似物、靶向藥物和化療藥物，主要以控制腫瘤進(jìn)展為主，客觀有效率相對偏低，而且接受上述藥物治療進(jìn)展后疾病很難控制。肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（PRRT）是利用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物與體內(nèi)腫瘤的生長抑素受體結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤治療作用，而90%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在生長抑素受體表達(dá)，PRRT是治療分化好的生長抑素受體表達(dá)陽性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一項(xiàng)重要手段，在歐美已開展多年。PRRT已成為ENETs和NCCN神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤指南共識里重要的推薦治療之一，2018年美國FDA正式批準(zhǔn)Lutetium-177（177Lu）標(biāo)記的生長抑素類似物用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。PRRT治療的依據(jù)是對組織SSTR是否表達(dá)及量的多少的檢測結(jié)果。
消化系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的新分類明確了神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）G1/G2/G3和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），在NET G3和NEC之間（Ki67增值指數(shù)在20~50%），即使可以依據(jù)形態(tài)進(jìn)行診斷，但是還是有一些病例特別是活檢的病例難于診斷，除了IHC檢測p53、Rb外，我們還可以增加SSTR2的檢測，SSTR2在NET G3中呈強(qiáng)表達(dá)，在NEC中表達(dá)弱甚至不表達(dá)。
二、SSTR的判讀方法
1、 Volante Score[7]標(biāo)準(zhǔn)
依據(jù)：膜染色是否完整，腫瘤細(xì)胞占比是否超過50%。
2、 HER2/Neu[8]標(biāo)準(zhǔn)
依據(jù)：膜或漿是否著色，腫瘤細(xì)胞占比是否超過10%。
3、Remmele und Stegner（IRS）標(biāo)準(zhǔn)
依據(jù)：細(xì)胞染色強(qiáng)度，腫瘤細(xì)胞占比（10%，50%，80%）。
4、H-Score標(biāo)準(zhǔn)
2家國外研究機(jī)構(gòu)（分別來自意大利和日本）就SSTR表達(dá)情況及與合成的生長抑素類似物（SSTA）的臨床反應(yīng)性做了綜合性的評估[9]。評估樣本包括38例NET患者的52個(gè)組織；IHC染色平臺(tái)涉及1種自動(dòng)化和2種手動(dòng)；評估人員包括2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家和1名醫(yī)學(xué)生；染色結(jié)果評估系統(tǒng)包括：Volante、Her2和H評分；采用分別對病理切片進(jìn)行了獨(dú)立的評估方式。結(jié)果顯示各種染色方法所得的分?jǐn)?shù)彼此高度相關(guān)（r＞0.85，P＜0.0001），其中Volante和Her2評分高度一致（r≥0.95，P≤0.0001）；Her2評分評估的SSTR2a[Lc1] 表達(dá)與生長抑素類似物的臨床效果顯著相關(guān)，可作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中SSTR2A和SSTR5表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)評估方法。
三、產(chǎn)品信息
參考文獻(xiàn)
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